人類首例體內基因編輯治療在美國實施

• 2017年11月17日 FanTianQing來源：網易新聞 1282 84
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44歲的美國男子布萊恩·馬德（Brian Madeux）承載著改變人類歷史的節點。據美媒報道，11月13日，患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了一次大膽的治療：體內基因編輯。

亨特氏綜合征有望治愈？何以見得？

44歲的美國男子布萊恩·馬德（Brian Madeux）承載著改變人類歷史的節點。據美媒報道，11月13日，患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了一次大膽的治療：體內基因編輯。這是世界上首次通過體內基因編輯，治療遺傳疾病。

一身休閑服裝的馬德身材矮胖，治療當天，他戴著鴨舌帽，遮擋因疾病而高凸的頭頂。看似馬德只是躺在病床上，接受了一次尋常的三小時輸液，但從輸液管流入馬德靜脈的透明液體卻記錄著人類對抗無藥可醫的遺傳病之決心。透明液體里裝有腺相關病毒（AAV）、鋅手指核酸酶（ZFN）和馬德生來缺失的正常IDS基因，它們將進行一番前所未有的工作。

和CAR-T等將患者細胞取出改造后回輸、或是用AAV導入cDNA進行體內功能性蛋白表達的基因治療不同，馬德這一次的治療更為徹底，他的基因組信息將永久性改變。

一個月后，治療是否有效將有初步答案。三個月后，該療法的安全性和有效性將進一步得到確認。

值得一提的是，馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶，而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“后生”CRISPR，科學家對鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀80年代，被認為是第一代基因編輯工具。盡管鋅手指核酸酶的操作更為復雜，但由于進行定位的序列更長，進行基因編輯的精準度也更高。美國食品與藥品監管局（FDA）已批準鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗，而CRISPR尚且未被允許。

馬德是美國圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics）代號“SB-913”的在研療法的首例人體臨床試驗。在開展前，該試驗得到美國國立衛生研究院（NIH）相關咨詢委員會的許可。

圣加蒙公司攬獲有鋅手指核酸酶的一系列關鍵專利，它計劃擴大該臨床試驗的樣本，在更多成人患者身上進行試驗，最終實現在兒童患者身上醫治的目的。盡管基因編輯可以幫助馬德從根源上解決病因，但他過去40多年造成的損傷已經無法彌補，因此從兒童期進行干預治療更為有效。

亨特氏綜合征

亨特氏綜合征是一種罕見遺傳病。發病者主要是男性，每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合征。

每位亨特氏綜合征患者都缺少IDS基因，而這個基因并非有可有無，它的職責是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由于IDS基因缺失，這種扮演“清潔工”角色的酶缺位，導致細胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來越多，給患者的各器官帶來毀滅性打擊。

大部分的患者在20歲之前就過世，相比之下，馬德的病情較為緩和。盡管如此，馬德至今已經歷大大小小20多次手術。去年的一次支氣管發炎和肺部炎癥差點奪去了他的生命，他的氣管已經扭曲，分泌物無法通過咳嗽來疏通。

更為不幸的是，由于亨特氏綜合征患者是在基因圖譜上出現殘缺，醫生對此束手無策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內輸入所缺失的酶。作為緩兵之計，酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。

“缺啥補啥”

“我們切斷DNA，打開一個口子，插入一個（正常的）基因，然后縫補好。你看不見修補的痕跡，它會成為你DNA的一部分，和你共度余生。”圣加蒙公司CEO 桑迪·麥克雷（Sandy Macrae）在接受媒體采訪時，如此描述他們的療法。

既然亨特氏綜合征是缺少了IDS基因，那么根治的方式是“缺啥補啥”。

從靜脈進入馬德體內后，沒有致病性的腺相關病毒（AAV）充當“汽車”，會承載著兩個鋅手指核酸酶和一個正常基因，直達馬德的肝部細胞。“汽車”被設計成只會前往肝這一個“目的地”。到達肝部細胞內部后，鋅手指核酸酶先開啟GPS功能，準確找到“作業點”，然后化身“剪刀”，將DNA雙鏈切開，填充進正常基因。通過DNA的自我修復機制，原有的DNA片段得以“容納”新的正常基因。

據介紹，僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因，馬修的亨特氏綜合征就能得到有效治療。

對于馬德來說，就算治療有效，疾病在過去幾十年的損傷已經無法逆轉。此外，《科學》雜志的報道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境：無法通過血腦屏障，一道阻止諸多物質由血液進入腦組織的障礙。這意味著，馬德的腦損傷或許無法得到遏制。

沉浮的基因療法

盡管鋅手指核酸酶的安全性經過反復測試，該療法在馬德身上試驗前，也已在動物模型上得到好的驗證。但談及基因療法，人們仍然不敢抱以輕心，這次是不是萬無一失的呢？

這樣的擔憂并非沒有緣由。在上世紀九十年代初，基因療法一度成為科學界的寵兒，眾多人體試驗火熱展開。但以生命為代價的“意外”給基因療法潑了一盆冷水。

1999年，患有鳥胺酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥的美國18歲男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一項基因治療的臨床試驗中不幸去世，致死原因是免疫反應帶來的細胞因子風暴。

2000年，英國、法國的醫生以莫羅尼小鼠白血病病毒為“載體”，為重癥聯合免疫缺陷病患者補充正常基因，但因插入的基因無意間激活了癌基因，造成多位患者得了白血病。

因反思而消沉了許久的基因療法在2017年似乎有了新的起點。兩款CAR-T基因療法相繼被FDA批準上市。馬德的個人命運以及他帶給基因治療領域的轉折會是什么？尚且沒有答案。

在安全性上，有人看好，有人仍存顧慮。雖然腺相關病毒被認為有較高安全性，但有人擔心仍會有無法預計的副作用存在。

“到目前為止，尚且沒有證據表明這項療法具有危險性。現在不該感到害怕。”在美國國立衛生研究院參與批準這一項目的霍華德·考夫曼（Howard Kaufman）說。

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