狂犬疫苗行業市場規模 2020狂犬疫苗行業現狀及發展前景分析

• 2020年7月24日 HaoChenChong來源：互聯網 1155 74
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人二倍體細胞狂犬病疫苗為凍干粉針劑。我國自2004 年開始研制人二倍體細胞狂犬病疫苗，2014 年，我國首家擁有自主知識產權的凍干人用狂犬病疫苗上市。 人用精制 VERO細胞狂犬病疫苗及精制地鼠腎細胞狂犬病疫苗均為輕度混濁白色液體，長度超過三十的dsRNA會引起干擾

人二倍體細胞狂犬病疫苗為凍干粉針劑。我國自2004 年開始研制人二倍體細胞狂犬病疫苗，2014 年，我國首家擁有自主知識產權的凍干人用狂犬病疫苗上市。 人用精制 VERO細胞狂犬病疫苗及精制地鼠腎細胞狂犬病疫苗均為輕度混濁白色液體，長度超過三十的dsRNA會引起干擾素毒性問題是世界性的風險 ，久放形成可搖散的沉淀，含硫柳汞防腐劑。該疫苗對于防止傷口感染具有相當好的作用。

根據中研研究院研究出版的《2020-2025年中國狂犬疫苗行業市場前瞻與未來投資戰略分析報告》統計分析顯示：

一、中國狂犬疫苗行業發展歷程

我國1980年前生產和使用的狂犬病疫苗為成年羊腦組織懸液的疫苗,接種后不良反應大,特別是由腦組織引起的變態性腦脊髓炎不良反應更為嚴重,同時免疫效果也不夠滿意。為解決這些問題,開始研制細胞培養狂犬病疫苗,有以下兩種類型。

2.1地鼠腎細胞疫苗

1965年開始由衛生部武漢生物制品研究所牽頭,中國藥品生物制品檢定所、衛生部長春、蘭州生物制品研究所等單位合作,用生產羊腦疫苗的北京株狂犬病固定毒株(1931年從北京病人腦分離的街毒,經兔腦傳代適應的固定毒)通過原代地鼠腎細胞適應傳代,獲得aG株適應株,用該毒種開始生產地鼠腎細胞疫苗,地鼠腎細胞疫苗經歷過以下幾個階段的改進提高。

2.1.1原制佐劑疫苗用aG株毒種接種地鼠腎細胞培養,培養液經福爾馬林滅活后加入Al(OH)3作為佐劑即原制佐劑疫苗。該疫苗在人體與羊腦疫苗進行過抗體應答比較,結果顯示該疫苗接種3針的中和抗體水平相當于羊腦疫苗連續注射14針的水平。該疫苗于1980年應用并替代了羊腦疫苗。疫苗應用十幾年,雖然接種后不再出現腦脊髓炎變態反應,但仍發生一些免疫失敗病例。分析原因與疫苗未經濃縮,抗原量偏低有關,實驗室效力檢定效價一般只在1.3IU,未達到WHO規定的每劑量2.5IU的標準。

2.1.2濃縮原制佐劑疫苗為了提高疫苗的效價,衛生部于1993年決定生產效價\2.5IU的濃縮或濃縮純化的佐劑疫苗,以取代普通的未濃縮佐劑疫苗。濃縮疫苗的生產工藝與原制苗類似,只是最后將疫苗原液經10萬或30萬分子量截留膜濃縮3~5倍制成。免疫效果明顯提高,全國狂犬病病例由上世紀70年代和80年代初的每年數千例下降到90年代末的200~300例。但由于疫苗未經純化含有一定的雜蛋白,大面積接種后雖未發現神經并發癥病例,過敏反應卻時有發生,如注射部位疼痛、大面積紅腫、全身性蕁麻疹、過敏性紫癜、血管神經性水腫等,個別出現過敏性休克,神志不清,并有危及生命者。嚴重不良反應發生率約5%~10%,且這些不良反應均需臨床處理才能緩解。分析濃縮疫苗不良反應增強的原因,主要是疫苗生產過程中加入異性蛋白如小牛血清、含狂犬病毒的豚鼠腦組織用作毒種和培養病毒的地鼠腎細胞蛋白。這些本來極微量的雜蛋白經濃縮后含量加大,增加了反應原含量。陳學奎等以豚鼠為實驗動物模型,將地鼠腎細胞狂犬病濃縮疫苗成品致敏豚鼠后,以疫苗內不同成分靜脈注射,結果證實,地鼠腎細胞成分是引起過敏的重要物質,過敏的嚴重程度隨制品濃縮倍數的增大而增大。

2.1.3濃縮純化佐劑疫苗鑒于上述原因,國家藥品監督管理局決定盡快生產和使用純化的狂犬病疫苗替代未純化的濃縮疫苗。這種疫苗是在濃縮佐劑疫苗的生產基礎上,對病毒培養液進行濃縮和純化。沈陽安迪生物公司(現大連金港公司)和遼寧生物技術公司經較長時間的純化技術研究并與Pharmacia公司合作,最終采用Sepharose4FF凝膠柱層析技術純化。純化后病毒回收率達77.4%,雜蛋白去除率達99%以上,殘余牛血清<12.5ng/mL,疫苗效價在7IU/劑以上。也有廠家用DEAESepharoseCL-6B離子交換層析或醋酸鋅沉淀后柱層析技術,再經0.22Lm濾膜過濾除菌,加Al(OH)3制成。有的廠家將傳統的福爾馬林滅活病毒改用1B4000的B-丙內脂。8個廠家的8批人體臨床觀察結果顯示,未發生中、重度異常反應。據發熱、紅腫、硬結、皮疹等指標統計,3針和5針免疫的不良反應率為0%~9.7%。中和抗體應答結果,按暴露前免疫方案接種,3針后14d抗體陽轉均達100%,抗體滴度GMT為9.8~24.2,按暴露后方案接種5針后的中和抗體,陽轉率均達100%,GMT為5.7~39.8。

但當時沒有要求作暴露初免后10~14d的早期抗體應答,所以對這種疫苗的早期抗體應答情況不清,而國外對狂犬病疫苗新產品均要求作免疫后不同時間的抗體動態觀察,特別是早期抗體對暴露后免疫成功尤其重要。而狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,要求疫苗快速誘生中和抗體以發揮中和抑制病毒達到保護的作用。因此有必要研制無佐劑的純化疫苗。

2.1.4濃縮純化無佐劑疫苗河南普新生物工程有限公司在實驗性疫苗生產中,將同批疫苗原液制成加和未加Al(OH)3佐劑的兩種疫苗。用無佐劑疫苗和佐劑疫苗各1批(效價均為4.2IU/mL)進行人體反應性和免疫性觀察比較。結果表明,兩種疫苗的不良反應均很輕,但在局部不良反應上無佐劑純化苗低于佐劑純化苗。兩種疫苗的抗體應答,由檢定所作中和效價測定,結果所有志愿者免疫前的抗體均為陰性,在首次免后7d時,佐劑苗37人中僅3人抗體陽轉(\0.5IU),陽轉率8.1%,而無佐劑苗31人中陽轉14人,陽轉率45.2%;在免后14d時佐劑苗陽轉率59.5%,無佐劑苗為100%;在免后45d時佐劑苗和無佐劑苗的陽轉率均為100%。結合近年來發現純化佐劑疫苗接種后免疫失敗病例較多,出現一些潛伏期短的免疫失敗病例,可能與佐劑疫苗抗體產生緩慢,得不到及時保護有關。參考國際上所有暴露后免疫用疫苗都是不加佐劑的疫苗,中檢所多次提出并已經國家藥品監督管理局的同意,生產無佐劑的狂犬病疫苗。無佐劑純化疫苗的生產工藝與佐劑疫苗相似,只是在最后階段,疫苗內不加Al(OH)3佐劑,加適當穩定劑后制成。根據不同廠家的無佐劑疫苗臨床觀察,不良反應較以往的佐劑疫苗輕,在初免后14d中和抗體都能100%陽轉。

2.2Vero細胞狂犬病疫苗的發展

近年來,我國已研制成功以Vero細胞為基質的純化狂犬病疫苗。Vero細胞由中國藥品生物制品檢定所從美國ATCC引進,細胞代次在126左右。用于生產Vero細胞疫苗的毒種,經國家藥品管理局批準的有2株,1株為生產地鼠腎細胞疫苗的aG株,另1株為CTN-1株。

2.2.1CTN-1株Vero細胞疫苗CTN-1疫苗株由中國藥品生物制品檢定所建株和保存。原始病毒1956年分離自山東省淄博市死于狂犬病病人的腦組織,病毒經小白鼠腦內連續傳56代后,檢定證實為狂犬病固定毒,又經人二倍體細胞KMB-17株連續傳50代以上即CTN-1株。CTN-1株經全面檢定未發現外來病毒污染,抗原性與固定毒一致,并具有良好的免疫原性。CTN-1株于1983年和2005年經WHO狂犬病專家委員會確認為符合要求的狂犬病疫苗生產用毒種。

李宏玲等用CTN42代和CTN103代毒種在Vero細胞培養中適應傳代,病毒傳至8代后滴度均有顯著上升,傳至17代仍穩定在較高水平上,表明CTN株可以在Vero細胞培養內適應達到較高滴度的病毒量,適用于疫苗生產。董關木等進一步證實CTN株可在Vero細胞培養內快速適應,滴度達到7.0log/mL以上并可多次收獲病毒培養液。桑愛軍等用小鼠試驗還證明CTN-1制備的疫苗對1992年國內分離的狂犬病街毒(SBDO7株)具有良好的保護作用,腦內或肌內攻擊保護效果可達到88.9%和90.0%,表明CTN-1株的抗原性與國內的狂犬病流行株一致,免疫原性高,適用于狂犬病疫苗的生產。

沈陽安迪生物公司和遼寧生物技術公司從檢定所獲得CTN-1毒種后，在Vero細胞適應10~15代后,用于疫苗生產。張玉慧等還將CTN株適應地鼠腎細胞,用同批地鼠腎細胞制備aG株和CTN株疫苗各3批,并進行NIH效力試驗和免疫豚鼠后中和抗體水平的比較,結果兩項試驗CTN株制備的疫苗均高于aG株制備的疫苗。

目前已有多家應用CTN-1株生產Vero細胞疫苗并取得生產文號。

2.2.2aG株Vero細胞疫苗國內李宏玲、曾蓉芳、顧悅翔等都曾經用aG株在Vero細胞培養內適應傳代,表明經傳代后病毒滴度可以提高,達到疫苗生產水平。用aG株適應Vero細胞制備滅活疫苗,其生產工藝與地鼠腎細胞純化疫苗相似,1999年開始已有多家取得生產文號和生產,但都是加佐劑液體劑型。2003年以來已有一些廠家開始研制純化無佐劑疫苗并取得生產文號或完成臨床觀察。上海生物制品研究所用生物反應器微載體細胞培養技術生產的無佐劑疫苗已完成臨床觀察。

除應用以上2株毒種生產的Vero細胞疫苗外,近年來遼寧成大生物技術有限公司引進國外的巴斯德PV毒種,利用生物反應器,高密度微載體細胞培養技術研制成功無佐劑Vero細胞疫苗。與法國維爾博進口疫苗對比觀察,未顯示差別,表明該疫苗亦具有良好的安全性和免疫原性。

狂犬病抗血清的發展

狂犬病抗血清種類按其來源分為動物源(主要是馬)與人源血清。狂犬病馬免疫血清為異源性血清,雖然來源方便,經濟,可大量生產,但使用后不良反應高。

20世紀80年代末由瑞士血清研究所和法國Merieux公司采用胃蛋白酶酶切精制技術,將無中和活性的Fc段切除,然后經鹽析等純化保留具有中和活性的F(abc)2段,生產一種精制抗狂犬病馬血清球蛋白(ERIG),據調查引起過敏反應的發生率僅為2.85/10萬,血清病不良反應率<2.0%。為進一步減少ERIG的不良反應和去除馬病菌的污染,近年來法國巴斯德研制一種經過柱層析純化和60e熱滅活10h的新產品稱PHT-ERIG,得到更高的純化IgGF(abc)2片斷產品,應用后不良反應更低。

我國早期生產和使用的馬免疫血清,由于技術和設備條件限制,產品純度不夠,注射后不良反應較大,難于廣泛應用。近年來生產技術作了較大改進,除采用蛋白酶酶切技術去除Fc外,在純化上有的廠家也采用層析技術,使純度和活性均較大提高,蛋白含量[170g/L,與國外產品相同;F(abc)2含量達到\60%,但較國外的\75%低。近年來在國內已廣泛應用,除個別外不良反應較少發生。

人源狂犬病球蛋白(HRIG)早在20世紀70年代由Bayer廠和Merieux廠用HDCV免疫志愿者的血漿制備。該產品經人群應用后除偶而發生局部疼痛和低熱外,無血清病或其他不良反應發生。但由于生產過程中使用HDCV價格高,供血員的來源以及抗體滴度要求高(15IU/mL)等困難,該產品的最終價格高,因而產量低。國內有深圳衛武光明生物技術公司和武漢生物制品研究所等企業的產品正廣泛應用,并取得效果顯著,不良反應少的滿意結果。但由于價格較高,對收入低者仍然難于承受,有待進一步研究降低生產成本和價格。

我國當前生產的人用地鼠腎細胞和Vero細胞疫苗的近期效果和接種后的安全性已接近國外的狂犬病疫苗,但還存在以下差距:①當前大多數國產疫苗仍然是液體劑型,液體疫苗在保存、運輸過程中容易影響疫苗效價;②疫苗質量不夠穩定,疫苗在申報臨床的人體觀察中,一般都較滿意,但在以后的投產和市場實際應用中,經常發現疫苗質量差,效價達不到質量標準,可能與大規模生產的技術還存在問題或質量控制不嚴或疫苗穩定性差等有關;③有資料表明,國外幾種疫苗的免疫持久性在全程免疫后,加強1針可以達到5~10年,而國產疫苗的免疫持久性尚無資料,對再暴露后的人接種程序難于確定。

最近幾年對國內自然界分離的狂犬病野毒株的基因序列分析發現,不同地區的野毒株間核苷酸和氨基酸序列有明顯差異,約相差10%,特別是發現野毒株與現在用于疫苗生產的毒株間的糖蛋白基因也有較大差異,如aG株與上海株SBDO7的核苷酸和氨基酸同源性為85.8%~88.5%，與廣西、寧夏分離的3株狂犬病野毒株的核苷酸同源性只有81.9%~82.7%,氨基酸同源性89.9%~90.5%;CTN株與這3株的同源性,分別為85.9%~92.5%和92.4%~93.5%,高于aG株與其他野毒株的同源性，由于糖蛋白基因與免疫原性密切相關,因此有必要深入研究當前生產用毒株與野毒株間的抗原性關系和不同疫苗對野毒株的免疫保護程度。

二、中國狂犬疫苗發展狀況

1、狂犬疫苗行業發展規模

寵物數量的增加，帶動了狂犬疫苗行業的發展規模。截止2017年，狂犬疫苗行業市場規模達到47.4億元，隨著“假疫苗”事件的發酵，市場的整頓與調節不斷深入，預計2018年，狂犬疫苗行業不會出現大幅度的增長，行業市場規模約為48.3億元。

圖表：2016-2018年我國狂犬疫苗行業發展規模

數據來源：國家統計局、中研普華產業研究院

2、狂犬疫苗行業供需狀況

近年來，國內狂犬疫苗每年的批簽發總數量維持在6000-8000萬支，即1200-1600萬人份，市場使用量較大。目前，Vero細胞純化狂犬疫苗仍是國內使用的主流疫苗，2017年市占比(數量)約90%，人二倍體細胞狂犬疫苗由于產能問題，2017年僅批簽發99.5萬支。以批簽發數量為口徑，根據各年各種類狂犬疫苗的采購均價計算，近年來國內狂犬疫苗年產值維持在30-50億元之間，2017年位列國內疫苗之首，市場空間巨大。

圖表：2016-2018年狂犬疫苗行業批簽發總數量

數據來源：國家統計局、中研普華產業研究院

想要了解更多狂犬疫苗行業詳細分析，請關注中研研究院研究出版的《2020-2025年中國狂犬疫苗行業市場前瞻與未來投資戰略分析報告》

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