海洋生物醫藥生物市場分析及海洋抗腫瘤藥物市場分析

• 2019年12月19日 WuZhiCong來源：互聯網 915 57
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海洋抗腫瘤藥物市場分析

一、抗腫瘤藥物市場分析

1、抗腫瘤藥物市場需求

我國抗腫瘤藥物行業發展可以分為三個階段：20世紀70年代以前處于探索階段;70年代后期到20世紀末，處于起步階段，其研究內容主要涉及天然抗腫瘤活性物質的開發，尋找新的藥物作用靶點，運用新技術、新方法深入探討抗腫瘤藥物的分子作用機制等，內容大多針對難治性實體瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等;進入21世紀，我國抗腫瘤藥進入產業化階段，但主要以仿制藥為主，現階段，國內部分企業正在逐步實現性仿制到原研的角色轉換。

目前我國抗腫瘤藥物行業發展主要呈現以下特點：第一，植物藥成分類和靶向抗腫瘤物占據半壁江山;第二，在國內抗腫瘤藥物市場分布上，外企和本土企業在產品類別上有所差別，國內抗腫瘤藥物審生產企業主要以細胞毒素類為主，而國外企業在國內銷售的產品主要為靶向抗腫瘤藥。

除了發展中國家與新興工業國家的癌癥發病率在增加之外， 以美國為首的西方發達國家的癌癥發病率同樣居高不下。同時，單克隆抗體、激酶抑制劑等新型抗癌藥物持續推向市場，助推抗癌藥物市場快速擴張。盡管有一些重磅藥品面臨專利懸崖的困境，但由于各大藥企熱衷于腫瘤藥物研發，后續產品及時補充，使得抗腫瘤藥物在疾病治療領域將繼續占據絕對優勢。

抗腫瘤藥物市場最顯著的特點是品種繁多，作用機理、適用癥及臨床使用中有較強的針對性和差異性。臨床上常用的抗腫瘤藥物已近百種，主要分為抗代謝藥、抗腫瘤激素類、抗腫瘤抗生素、植物堿及其衍生物類、烷化劑等。腫瘤治療具有特殊性，患者需要全程接受科學正規治療以延緩腫瘤進展或防止腫瘤復發，因此發病率升高、死亡率降低意味著患者長期治療的概率增加，導致對治療藥物的需求增加，未來十年全球抗腫瘤藥物的市場空間依然很大。

2008 年至 2018年間我國抗腫瘤藥物的市場規模穩步增長，市場規模由 289.86 億元增長到1447.42 億元，復合增長率為 18.83%。

2、抗腫瘤藥物市場規模

圖表：2016-2018年我國抗腫瘤藥物市場發展規模

數據來源：中研普華

二、海洋抗腫瘤藥物市場分析

1、海洋抗腫瘤藥物生產企業

中國海洋大學蘭太藥業有限責任公司

公司有5個固體制劑品種，10個注射制劑品種和7個原料藥品種，共22個品種24個規格。另外，由中國海洋大學藥物研究所研發的治療心腦血管疾病的國家一類新藥“D—聚甘酯”和治療艾滋病的國家一類新藥“聚甘古酯”已經國家SFDA批準進入二期臨床實驗，是我國具有自主知識產權的國家一類海洋創新藥物。同時，公司為了升級換代，開拓創新，以科學發展觀為指導，走科學發展之路，已與兩家藥物研發公司合作，擬注冊申報治療白血病的白消安注射液和具有專利技術的抗腫瘤藥物——鹽酸吉西他濱等品種。

2、海洋抗腫瘤藥物市場現狀

(1)海洋抗腫瘤藥物作用機制

1、增強和調節機體免疫功能

海洋多糖抑制腫瘤的效果，—般認為主要與免疫促進作用有關，通過提高生物機體對腫瘤細胞的防御能力和增強宿主免疫系統的功能來實現的。

1.1激活巨噬細胞

海帶中的巖藻多糖能抑制VEGF165與細胞表面受體的結合從而抑制腫瘤血管的生長，有明顯的抗腫瘤作用，起抗腫瘤作用與巖藻的硫酸化程度有關。研究者從紫賠貝中酶解提取的多糖具有顯著提高脾臟巨噬細胞吞噬指數，增強淋巴細胞和淋巴結巨噬細胞酸性酯酶的活性。研究者從紅藻得到一種能提高小鼠巨噬細胞活性的水溶性多糖，經酶降解的組分可提高脂肪巨噬細胞的數量，增強巨噬細胞的吞噬活性和清除氧自由基的能力。

1.2 激活T細胞和B細胞

牡頗(Oyster)中提取的多糖能夠提高總T細胞白分比和T輔助細胞百分比，并使得輔助細胞與T抑制細胞比值明顯增高，對有絲分裂原引起的T淋巴細胞增殖ConA及B淋巴細胞增殖LPS也有明顯的增強作用，從而對整個免疫系統均有正向調節作用。

1.3 激6活NK細胞

研究者從硬殼蛤中提取出多糖化合物-蛤素，它在體外能抑制Hela細胞的生長，并增強NK細胞活性。嗜鹽隱桿藻胞外多糖能顯著提NK細胞殺傷活性及淋巴細胞分泌IL-2的水平等。

2、抗氧化、抗自由基損傷

鯊魚軟骨酸性多糖能有效保護DNA免受自由基引起的損傷，阻止自由基連鎖反應的啟動和蔓延，終止了自由基反應過程，防止發生癌變。研究者表明海帶提取物和褐藻糖可增加某些抗氧化酶的活性，減少自由基的產生.

3、抗突變與恢復細胞間通訊

海洋多糖可通過改變細胞形態，使癌細胞DNA缺損和恢復細胞間通訊來產生抗腫瘤作用。螺旋藻多糖能顯著提高用Co-r射線照射NIH雄性小鼠的骨髓細胞PCE/NCE比率，還能增強輻射引起DNA損傷的切除修復活性和程序外DNA合成(UDS)。

4、誘導癌細胞凋亡

羊棲菜多糖能阻止SGC-790人胃瘤癌細胞內G0/G1期進入S期，升高癌細胞調亡指數及誘導腫瘤細胞野生型P53水平的增加而抗癌。殼聚糖在抑制膀脹癌、急性粒細胞白血病刪細胞生長的同時，又使G0/G1細胞比值明顯上升，引起癌細胞調亡。GA3P是由海洋微藻產生的胞外多糖，它能誘導人白血病K562細胞凋亡，在體外實驗中，GA3P對人類腫瘤細胞有明顯的細胞毒作用。

5、改變腫瘤細胞膜流動性

通常腫瘤的發生，會伴隨著細胞膜流動性的變化。海嘧啶是一種中西藥復方抗癌制劑，其中含有海洋多糖。研究者表明海嘧啶能降低小鼠紅細胞膜的微粘度，使膜的流動性升高，調整機體紅細胞免疫功能，使跨膜信號傳遞通路恢復正常，提高對腫瘤細胞的殺傷能力。昆布多糖能穩定細胞膜，維護細胞膜的完整性從而阻止腫瘤細胞的浸潤和轉移。

6、直接作用于腫瘤細肋

殼聚糖可使人結腸癌Lovo細胞核碎裂、固縮、染色質聚集。其原因可能是腫瘤細胞表面比正常細胞表面帶有更多的負電荷，而其與帶正電荷的殼聚糖結合歷直接抑制了癌細胞的增值。研究者從海洋Pseudom onas SP.WAK-1菌株的培養液中分離和純化的硫化多糖B-1，對人類腫瘤細胞具有細胞毒性，對中樞神經腫瘤和肺部腫瘤細胞系尤其敏感。

7、破壞DNA、RNA合成

研究者研究發現巖藻-半乳多糖硫酸酪對人肺癌NKM和肝癌SMMC細胞體外增殖具有顯著的抑制作用，并且對卡鉑抑制NKM、SMMC癌細胞的增殖有增效作用;放射性同位素標記檢測顯示FGS劑量依賴性抑制該兩株癌細胞生物大分子前體物TdR、UR和Leu的摻入，表明DNA、RNA和蛋白質合成受到FGS的抑制。

(2)海洋抗腫瘤藥物來源現狀

海洋中蘊藏著大量的資源，海洋生物生活在一個具有一定水壓，較高鹽度，較小溫差，有限溶氧，有限光照的海水化緩沖體系中。由于特殊的生活環境，導致海洋生物體內多糖的合成過程與陸地生物不同，并產生許多結構新顆作用特殊的話性多額，使其具有顯著的藥理穩定性和保效性，如調節免疫.誘導腫瘤細胞凋亡等，且毒副作用弱，已成為新藥開發的主耍方向之一。

(3)海洋抗腫瘤藥物研發現狀

海藻表面生活菌Flawbacterium ugliginorinactan MP-55產生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖組成的中性雜多糖marinactan能抑制小昆蟲肉瘤-180細胞的生長。研究者等發現螺旋藻多糖對腫瘤細胞存在周期特異性，能使癌細胞DNA損傷，抑制了Hela細胞的增殖。鯊魚軟骨多糖對C57BL/6J小鼠的B16黑色素瘤經血邁進行肺轉移有明顯抑制作用。研究者發現低分于殼聚糖可顯著降低偶氮甲烷類致癌物誘導的結腸癌病交(異常隱窩灶)的形成，能抑制肝癌、宮顱窟、白血病、S180與艾氏脂水癌及結腸癌Lovo等多種癌細胞的生長。

海洋抗癌藥物研究在海洋藥物研究中一直起著主導作用，科學家預言，最有前途的抗癌藥物將來自海洋。

①現已發現海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性;

②美國每年有1500個海洋產物被分離出來，1%具有抗癌活性;

③目前至少已有10個以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。

擴大海洋生物的活性篩選，繼續尋找高效的抗癌化合物，直接用于臨床或作為先導物進行結構改造，開發新的高效低毒的抗癌成分，將成為海洋抗癌藥物研究的發展趨勢。

發展趨勢

海兔毒素類海兔毒素(dolastatins)是從印度洋的耳狀截尾海兔中先后分離到18種微量的抗腫瘤活性成分,均為多肽類,命名為dolastatin1～18。海兔毒素類化合物能抑制微管聚合，并促進其解聚，干擾腫瘤細胞的有絲分裂，并對多種癌細胞有誘導凋亡作用，是一類新型的海洋生物來源的細胞生長抑制劑。海兔毒素10(dolastatin10,1)是1987年從海洋生物Dolabellaauriculara中提取分離得到的。

海兔毒素10確切的作用機制及溫和的毒性反應很有可能使其成為聯合用藥的首選。目前dolastatin15和dolastatin10已完成全合成，dolastatin15的合成衍生物LU-103793正在美國進行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗。藥理作用構成氨基酸:2苔蘚蟲毒類苔蘚蟲素1是從總和草苔蟲Bugulanetitina中分離得到的第一個具有抗癌活性的大環內酯類化合物。

研究表明，

①苔蘚蟲素1能競爭性抑制佛波醇酯(一種腫瘤助長劑)與PKC的結合;

②苔蘚蟲素1能使Bax/Bcl-2的比例明顯增加而促進細胞凋亡;

③另外，它還具有免疫調節、促進血小板聚集、促進血細胞生成等功能。

草苔蟲內酯Bryostatin1-19藥理作用ProteinkinaseC3膜海鞘素類膜海鞘素類是從Trididemnumsolidum中分離出來的一種環狀縮肽。

①膜海鞘素B(DB,10)能夠抑制DNA、RNA和蛋白質的合成，

②而且能誘導細胞調亡，并極有可能成為治療白血病的化療藥物。脫氫膜海鞘素B是DB的二級代謝產物，它能抑制DNA和蛋白質的合成;

③阻滯細胞G1/G2期的循環，

④特別是它能抑制鳥氨酸脫羧酶(腫瘤形成和生長過程中的一種關鍵酶)，

⑤抑制白血病細胞血管內皮生長因子(VEGF)的表達，

⑥阻斷其受體(flt21)的自分泌環，目前本品用于治療實體瘤和NHL的I期臨床試驗正在進行。

藥理作用

4ecteinascidin-743(ET-743)ecteinascidin類是從被囊動物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氫異喹啉生物堿。

①ET743能減慢細胞從G1/G2期的轉化，使細胞周期停滯在G2期，

②抑制DNA的復制，最終導致非p53蛋白依賴性細胞凋亡，

③它還能抑制多藥耐藥(MDR1)基因的激活并能與微管結合。

目前ET-743作為二線藥物與傳統治療方法結合的III期臨床試驗正在設計中，很有可能成為正式臨床應用的第一個海洋抗癌藥。IsoquinolineBenzo[c]pyridineecteinascidin-743(ET-743)5kahalalideFkahalalideF是從軟體動物Elysiarufescens提取分離的一類含有環狀縮氨酸的肽類物質。kahalalideF是通過非凋亡性細胞死亡程序誘導細胞死亡的，并不阻滯細胞循環和降解DNA。目前，本品用于治療實體瘤的II期臨床試驗正在進行中，尚未見有血液學毒性的報道。細胞凋亡的途徑主要有兩條，一條是通過胞外信號激活細胞內的凋亡酶caspase、一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase。kahalalideF。

(4)海洋抗腫瘤藥物研發進展

1.1通過改變BCL-2/BAX比率誘導腫瘤細胞凋亡

BCL-2家族成員包含促凋亡因子和抗凋亡因子兩類,腫瘤細胞的凋亡取決于BCL-2家族成員間的平衡,BCL-2和BAX是抗癌藥物的重要靶點。在線粒體途徑的凋亡過程中,BCL-2家族中至少有18個促/抗凋亡蛋白參與。此外,這些蛋白因子可能產生直接或間接的拮抗或協同作用。BAX作為BCL-2家族中的促凋亡成員,可以通過調節線粒體功能影響腫瘤細胞凋亡。已發現了多種海洋化合物可以通過調節BCL-2家族成員間的平衡誘導細胞凋亡。從海洋無脊椎動物苔蘚蟲Bugulaneritina中獲得了多種具有大環內酯結構的化合物bryostatins。Bryostatin1不僅可以激活蛋白激酶C(PKC),還能通過線粒體途徑誘導細胞凋亡。Bryostatin1上調凋亡因子BAX表達,下調抗凋亡因子BCL-2表達,導致BAX/BCL-2比率升高,從而誘導腫瘤細胞凋亡。從烏賊墨中分離得到一種三肽化合物sepiainkoligopeptide(SIO),可以顯著抑制腫瘤細胞增殖,SIO也可通過下調BCL-2和上調BAX蛋白表達,提高BAX/BCL-2比率誘導細胞凋亡。Fucoxanthinol是從海鞘Halocynthiaroretzi中分離得到的一種巖藻黃素衍生物,能抑制不同類型的腫瘤細胞生長,包括人類白血病細胞、乳腺癌細胞和結腸癌細胞。這種抑制作用與BCL-2表達水平的降低和CytC釋放有關。

1.2通過激活JNK/p38/MAPK通路誘導腫瘤細胞凋亡

JNK/p38/MAPK通路在腫瘤細胞的凋亡過程具有重要作用。JNK/p38/MAPK通路激活可以引起CytC的釋放,并激活caspases級聯反應。Aplidine是從海鞘Aplidiumalbicans中分離到的一種環肽,可以通過線粒體的凋亡途徑抑制淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌細胞的生長。Aplidine可以誘導JNK和p38MAPK兩種激酶磷酸化,激活caspases級聯反應和蛋白激酶δ(PKCδ),隨之釋放CytC。Aplidine也可通過抑制血管內皮生長因子(VEGF)的釋放和基質金屬蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的表達抑制新生血管形成。Ⅰ期臨床試驗表明,Aplidine具有良好的抗耐藥作用。得到的FW523-3是一種新型脂肽化合物,具有抑制腫瘤細胞分化和誘導凋亡的特點。其凋亡機制系通過降低p38和ERK的表達,誘導腫瘤細胞凋亡。新近發現的幾種化合物,如從海洋海綿Mycalesp.中得到的onnamideA和theopederinB可以誘導HeLa細胞凋亡,p38/JNK通路激活是上述化合物誘導細胞凋亡的主要機制。

1.3通過激活caspases誘導腫瘤細胞凋亡

Caspases與細胞凋亡密切相關,誘導腫瘤細胞凋亡的化合物大多可以激活不同的caspases。Ascididemin是一種從地中海海鞘Cystodytesdellechiajei中分離的四環芳香族類生物堿。Ascididemin既可以激活caspase-2,也可以通過激活JNK誘導凋亡。Spisulosine(ES285)是從蛤類海洋生物Mactromerispolynyma中分離的化合物,ES285可以通過激活caspase-3和caspase-12誘導細胞凋亡,并促進p53磷酸化。從海綿中獲得的naamidineA可使線粒體膜破裂,激活caspase-3、8、9。Ircinin-1是一種從海洋海綿Sarcotragussp.中分離的二倍半萜類衍生物,能抑制人體內黑色素腺瘤細胞的生長,阻滯細胞周期停滯在G1期。Ircinin-1誘導細胞凋亡涉及釋放CytC、激活caspase-3和caspase-9、上調死亡因子Fas和Fas-L。Porphyrans是硫酸多糖Porphyra的主要成分,在胃癌細胞AGS中通過激活caspase-3表現很強的誘導凋亡活性。Pardaxin是從海洋魚類Pardachirusmarmoratus中得到的一種由33個氨基酸殘基組成的多肽化合物,pardaxin除具有很強的抗菌活性外,也呈現良好的抗腫瘤活性,在舌鱗癌SCC-4細胞中可以激活caspase-3、增加p53表達誘導細胞凋亡。

1.4通過促進CytC釋放誘導腫瘤細胞凋亡

CytC從線粒體釋放到細胞質的過程是啟動細胞凋亡的關鍵步驟。CytC釋放到細胞質中,與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)結合,進而激活caspase-9,誘導腫瘤細胞凋亡。LAQ824是一種組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制劑,最初從海綿Psammaplysillasp.中得到,LAQ824可以引起腫瘤細胞周期阻滯,誘導細胞凋亡。最近的研究表明,LAQ824能通過觸發線粒體釋放CytC,誘導腫瘤細胞凋亡。經LAQ824處理的A549腫瘤細胞內的凋亡誘導因子(apoptosisinducingfactor,AIF)、核酸內切酶G(EndoG)、CytC的表達都有所增加。另外,研究發現LAQ824也能促進caspase-3、8、9的活化。從海蛞蝓Elysiaornate提取分離的lamellarins是一類多環生物堿類。LamellarinD可以通過靶向作用于拓撲異構酶Ⅰ誘導線粒體途徑的細胞凋亡。LamellarinD引起S期和G2/M期細胞周期阻滯,降低線粒體膜通透性,破壞線粒體內跨膜電位,促進CytC釋放,抑制腫瘤細胞的生長。

1.5通過NF-κB信號通路誘導腫瘤細胞凋亡

NF-κB轉錄因子是細胞凋亡的重要調節因子。NF-κB常常通過激活抗凋亡蛋白和抗氧化分子拮抗細胞凋亡,抑制性激酶IκBkinase(IKK)的磷酸化是激活NF-κB的重要過程。從海洋真菌Diaporthesp.中分離獲得的mycoepoxydiene(MED)是一種聚酮類化合物,在膽管癌中MED可以通過抑制IKK磷酸化,減少MMP-9表達從而抑制NF-κB的激活,誘導細胞凋亡。MicroscleroderminA是從海綿Microsclerodermasp.中分離獲得的一種環肽化合物,是一種新的NF-κB抑制劑,可以抑制NK-κB活化誘導細胞凋亡。

1.6通過多靶點途徑誘導腫瘤細胞凋亡

許多海洋來源的化合物可以影響細胞凋亡通路的不同步驟,調控不同靶點發揮誘導凋亡的作用。如ascididemin不僅可以激活caspases,也可以影響JNK通路;LAQ842在腫瘤細胞中不僅誘導線粒體促凋亡因子的釋放,還能激活caspases活性;Ircinin-1誘導細胞凋亡包含內源性和外源性兩條通路。從海洋蠕蟲Cephalodiscusgilchristi中提取的cephalostatins是一種二萜類化合物。Cephalostatin1選擇性引起線粒體釋放信號分子Smac/DIABLO誘導腫瘤細胞凋亡。進一步研究表明,cephalostatin1還可以促進JNK磷酸化,其誘導細胞凋亡主要涉及caspase-4和caspase-9的激活。Jaspamide可以通過激活caspase-3、降低BCL-2和MCL-2蛋白水平、增加BAX蛋白表達誘導細胞凋亡。從海洋生物毛蚶Arcasubcrenata中分離到的多肽P2有很好的抗癌活性。在宮頸癌HeLa細胞中,P2不僅改變BCL-2/BAX比率,還可以激活caspase-3,7,9活性,增加DNA修復酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)表達量;還能影響JNK/38/MAPK和ERK1/2通路,從而顯示促凋亡活性。Cryptophycin52是迄今為止發現的最強的微管蛋白抑制劑。Cryptophycin52誘導凋亡需要caspases的激活,同時還受BCL-2家族成員和p53調節。DideoxypetrosynolA是一種從海洋海綿Petrosiasp.中得到的聚乙炔類化合物,具有很強的細胞毒性。

從海洋海綿Jaspissp.中提取分離的jaspineB是一種鞘氨醇衍生物,其可以引起CytC的釋放和caspases的激活,誘導黑色素瘤細胞凋亡。SomocystinamideA(ScA)可以通過內源性和外源性途徑誘導多腫瘤細胞和血管內皮細胞凋亡。

1.7通過未知機制誘導細胞凋亡

某些海洋化合物誘導腫瘤細胞死亡顯示細胞凋亡的特征,如DNA片段化、細胞核固縮和細胞膜腫脹等,然而它們誘導凋亡的機制尚不明確。例如,從海洋藍藻cyanobacteriumLyngbyasp.分離的一種乙炔脂肽jahanyne經證實具有很好的誘導凋亡作用和很強的細胞毒性,對HeLa細胞和HL60細胞的半數抑制濃度(IC50)值分別是1.8和0.63μmol·L?1,但是其促凋亡作用機制尚不清楚。本課題組發現了多種具有抗腫瘤活性的海洋多肽,Mere15是從海洋生物文蛤Meritrixmeritrix中分離的多肽。Mere15可以通過增加細胞通透性和抑制微管蛋白聚合顯示其抗腫瘤活性。最新的研究結果表明,Mere15也可以誘導p53依賴性細胞凋亡。CS5931是從海鞘Cionasavignyi中分離的抗腫瘤多肽,它可以引起線粒體途徑的腫瘤細胞凋亡。CS5931具有良好的體內抗腫瘤活性,對人肺癌A549細胞裸鼠移植性腫瘤的抑瘤率達到75%以上。

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