中國狂犬疫苗市場需求分析 2020狂犬病疫苗行業供需現狀及市場規模分析

• 2020年6月16日 WuYaNan來源：中研網 558 31
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狂犬病是致死率極高的疾病，容不得半點僥幸。世界衛生組織的數據顯示，全球每年約有5.9萬人因狂犬病病發而死亡，中國是狂犬病高發的國家之一，僅次于印度，居世界第二位。疫苗關系民眾的生命安全，必須盡快想辦法改變當前狂犬疫苗供應緊張狀況。

2.1.2濃縮原制佐劑疫苗為了提高疫苗的效價,衛生部于1993年決定生產效價\2.5IU的濃縮或濃縮純化的佐劑疫苗,以取代普通的未濃縮佐劑疫苗。濃縮疫苗的生產工藝與原制苗類似,只是最后將疫苗原液經10萬或30萬分子量截留膜濃縮3~5倍制成。免疫效果明顯提高,全國狂犬病病例由上世紀70年代和80年代初的每年數千例下降到90年代末的200~300例。但由于疫苗未經純化含有一定的雜蛋白,大面積接種后雖未發現神經并發癥病例,過敏反應卻時有發生,如注射部位疼痛、大面積紅腫、全身性蕁麻疹、過敏性紫癜、血管神經性水腫等,個別出現過敏性休克,神志不清,并有危及生命者。嚴重不良反應發生率約5%~10%,且這些不良反應均需臨床處理才能緩解。分析濃縮疫苗不良反應增強的原因,主要是疫苗生產過程中加入異性蛋白如小牛血清、含狂犬病毒的豚鼠腦組織用作毒種和培養病毒的地鼠腎細胞蛋白。這些本來極微量的雜蛋白經濃縮后含量加大,增加了反應原含量。陳學奎等以豚鼠為實驗動物模型,將地鼠腎細胞狂犬病濃縮疫苗成品致敏豚鼠后,以疫苗內不同成分靜脈注射,結果證實,地鼠腎細胞成分是引起過敏的重要物質,過敏的嚴重程度隨制品濃縮倍數的增大而增大。

2.1.3濃縮純化佐劑疫苗鑒于上述原因,國家藥品監督管理局決定盡快生產和使用純化的狂犬病疫苗替代未純化的濃縮疫苗。這種疫苗是在濃縮佐劑疫苗的生產基礎上,對病毒培養液進行濃縮和純化。沈陽安迪生物公司(現大連金港公司)和遼寧生物技術公司經較長時間的純化技術研究并與Pharmacia公司合作,最終采用Sepharose4FF凝膠柱層析技術純化。純化后病毒回收率達77.4%,雜蛋白去除率達99%以上,殘余牛血清<12.5ng/mL,疫苗效價在7IU/劑以上。也有廠家用DEAESepharoseCL-6B離子交換層析或醋酸鋅沉淀后柱層析技術,再經0.22Lm濾膜過濾除菌,加Al(OH)3制成。有的廠家將傳統的福爾馬林滅活病毒改用1B4000的B-丙內脂。8個廠家的8批人體臨床觀察結果顯示,未發生中、重度異常反應。據發熱、紅腫、硬結、皮疹等指標統計,3針和5針免疫的不良反應率為0%~9.7%。中和抗體應答結果,按暴露前免疫方案接種,3針后14d抗體陽轉均達100%,抗體滴度GMT為9.8~24.2,按暴露后方案接種5針后的中和抗體,陽轉率均達100%,GMT為5.7~39.8。

但當時沒有要求作暴露初免后10~14d的早期抗體應答,所以對這種疫苗的早期抗體應答情況不清,而國外對狂犬病疫苗新產品均要求作免疫后不同時間的抗體動態觀察,特別是早期抗體對暴露后免疫成功尤其重要。而狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,要求疫苗快速誘生中和抗體以發揮中和抑制病毒達到保護的作用。因此有必要研制無佐劑的純化疫苗。

2.1.4濃縮純化無佐劑疫苗河南普新生物工程有限公司在實驗性疫苗生產中,將同批疫苗原液制成加和未加Al(OH)3佐劑的兩種疫苗。用無佐劑疫苗和佐劑疫苗各1批(效價均為4.2IU/mL)進行人體反應性和免疫性觀察比較。結果表明,兩種疫苗的不良反應均很輕,但在局部不良反應上無佐劑純化苗低于佐劑純化苗。兩種疫苗的抗體應答,由檢定所作中和效價測定,結果所有志愿者免疫前的抗體均為陰性,在首次免后7d時,佐劑苗37人中僅3人抗體陽轉(\0.5IU),陽轉率8.1%,而無佐劑苗31人中陽轉14人,陽轉率45.2%;在免后14d時佐劑苗陽轉率59.5%,無佐劑苗為100%;在免后45d時佐劑苗和無佐劑苗的陽轉率均為100%。結合近年來發現純化佐劑疫苗接種后免疫失敗病例較多,出現一些潛伏期短的免疫失敗病例,可能與佐劑疫苗抗體產生緩慢,得不到及時保護有關。參考國際上所有暴露后免疫用疫苗都是不加佐劑的疫苗,中檢所多次提出并已經國家藥品監督管理局的同意,生產無佐劑的狂犬病疫苗。無佐劑純化疫苗的生產工藝與佐劑疫苗相似,只是在最后階段,疫苗內不加Al(OH)3佐劑,加適當穩定劑后制成。根據不同廠家的無佐劑疫苗臨床觀察,不良反應較以往的佐劑疫苗輕,在初免后14d中和抗體都能100%陽轉。

2.2Vero細胞狂犬病疫苗的發展

近年來,我國已研制成功以Vero細胞為基質的純化狂犬病疫苗。Vero細胞由中國藥品生物制品檢定所從美國ATCC引進,細胞代次在126左右。用于生產Vero細胞疫苗的毒種,經國家藥品管理局批準的有2株,1株為生產地鼠腎細胞疫苗的aG株,另1株為CTN-1株。

2.2.1CTN-1株Vero細胞疫苗CTN-1疫苗株由中國藥品生物制品檢定所建株和保存。原始病毒1956年分離自山東省淄博市死于狂犬病病人的腦組織,病毒經小白鼠腦內連續傳56代后,檢定證實為狂犬病固定毒,又經人二倍體細胞KMB-17株連續傳50代以上即CTN-1株。CTN-1株經全面檢定未發現外來病毒污染,抗原性與固定毒一致,并具有良好的免疫原性。CTN-1株于1983年和2005年經WHO狂犬病專家委員會確認為符合要求的狂犬病疫苗生產用毒種。

李宏玲等用CTN42代和CTN103代毒種在Vero細胞培養中適應傳代,病毒傳至8代后滴度均有顯著上升,傳至17代仍穩定在較高水平上,表明CTN株可以在Vero細胞培養內適應達到較高滴度的病毒量,適用于疫苗生產。董關木等進一步證實CTN株可在Vero細胞培養內快速適應,滴度達到7.0log/mL以上并可多次收獲病毒培養液。桑愛軍等用小鼠試驗還證明CTN-1制備的疫苗對1992年國內分離的狂犬病街毒(SBDO7株)具有良好的保護作用,腦內或肌內攻擊保護效果可達到88.9%和90.0%,表明CTN-1株的抗原性與國內的狂犬病流行株一致,免疫原性高,適用于狂犬病疫苗的生產。

沈陽安迪生物公司和遼寧生物技術公司從檢定所獲得CTN-1毒種后，在Vero細胞適應10~15代后,用于疫苗生產。張玉慧等還將CTN株適應地鼠腎細胞,用同批地鼠腎細胞制備aG株和CTN株疫苗各3批,并進行NIH效力試驗和免疫豚鼠后中和抗體水平的比較,結果兩項試驗CTN株制備的疫苗均高于aG株制備的疫苗。

目前已有多家應用CTN-1株生產Vero細胞疫苗并取得生產文號。

2.2.2aG株Vero細胞疫苗國內李宏玲、曾蓉芳、顧悅翔等都曾經用aG株在Vero細胞培養內適應傳代,表明經傳代后病毒滴度可以提高,達到疫苗生產水平。用aG株適應Vero細胞制備滅活疫苗,其生產工藝與地鼠腎細胞純化疫苗相似,1999年開始已有多家取得生產文號和生產,但都是加佐劑液體劑型。2003年以來已有一些廠家開始研制純化無佐劑疫苗并取得生產文號或完成臨床觀察。上海生物制品研究所用生物反應器微載體細胞培養技術生產的無佐劑疫苗已完成臨床觀察。

除應用以上2株毒種生產的Vero細胞疫苗外,近年來遼寧成大生物技術有限公司引進國外的巴斯德PV毒種,利用生物反應器,高密度微載體細胞培養技術研制成功無佐劑Vero細胞疫苗。與法國維爾博進口疫苗對比觀察,未顯示差別,表明該疫苗亦具有良好的安全性和免疫原性。

狂犬病抗血清的發展

狂犬病抗血清種類按其來源分為動物源(主要是馬)與人源血清。狂犬病馬免疫血清為異源性血清,雖然來源方便,經濟,可大量生產,但使用后不良反應高。

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