自閉癥不再無藥可救？ 自閉癥潛在治療靶點被發現

• 2017年11月23日 FanTianQing來源：網易新聞 649 37
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研究報告顯示，自閉癥發生的一種新機制及潛在的治療靶點——一種泛素化連接酶UBE3A蛋白和維甲酸。使用小鼠進行的動物實驗表明，相關治療措施可有效緩解小鼠模型的自閉癥特征行為。

自閉癥有藥可以了？?詳情是怎樣的？

自閉癥無藥可治的局面或將被中國科學家改變。

近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所研究員胡榮貴帶領的研究小組在國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）發表論文，報告了自閉癥發生的一種新機制及潛在的治療靶點——一種泛素化連接酶UBE3A蛋白和維甲酸。使用小鼠進行的動物實驗表明，相關治療措施可有效緩解小鼠模型的自閉癥特征行為。

維甲酸是維生素A在人體內的代謝產物之一。

該研究成果是否能用于緩解人類自閉癥患者的癥狀，如何進行臨床應用？

11月5日，胡榮貴告訴記者，論文發表的消息一出來，他就接到了很多自閉癥患者兒童的家長和藥物研發機構問詢的電子郵件。他帶領的研究團隊正在就相關治療靶點及治療方案申請臨床試驗，也已經申請了相關專利。

一位論文審稿人表示，這是自閉癥研究領域近年來最重要的發現之一，其研究成果應該盡快讓更多人知曉。

胡榮貴表示，除了上述治療靶點，維甲酸合成通路中的一些蛋白或基因，也有望成為特定自閉癥亞型患者臨床干預或治療的分子靶標。研究團隊還發現，一些臨床中被批準使用、認為安全的藥物有可能增加胎兒或兒童罹患自閉癥的風險，這或許是近年來自閉癥兒童患病率急劇上升的重要原因。他們目前正在進行進一步研究和核實。

但關于自閉癥的研究還有很多未解之謎。該研究只關注了1%-3%的遺傳型自閉癥患者，未來研究人員希望探究包括散發型在內的自閉癥的發生機制。

該研究的合作者包括中南大學夏昆、郭輝教授，中科院神經所徐華泰、熊志奇、仇子龍、于翔研究員，中科院生化細胞所阮康成、高大明研究員，上海精神衛生中心崔東紅教授以及美國威斯康辛醫學院梅玲教授等。

1%-3%的自閉癥由UBE3A基因突變引起

自閉癥與同是神經系統疾病的阿爾茲海默病（老年性癡呆）相比，一個是童年發病，一個是老年。人生的兩端，同樣讓家庭不堪重負。

自閉癥又被稱為“孤獨癥”，早至2歲時就可能被診斷出發病。患病兒童難以與他人溝通，終生生活無法自理，社會生存能力差。

胡榮貴說，他對自閉癥的真正認識開始于在深圳參加的一次自閉癥大會。此前，自閉癥對他來說，只是一種陌生的普通疾病。但在那次大會上，他不僅接觸到了研究人員，還發現有大量的公益組織、慈善機構參會，甚至有家長把患病的孩子也帶來了。家長們痛苦的講述，令他至今難忘。

16年前，胡榮貴還在美國做博士后研究時，他就開始關注蛋白質的泛素化研究領域。

泛素是細胞內的一種小分子蛋白，它可以一個個前后連成一串，形成泛素鏈。對細胞來說，泛素鏈的出現，只傳遞了一個信息：有垃圾要處理了。

當UBE3A這樣的泛素化連接酶把泛素一個個地添加到某個蛋白上時，這個蛋白離壽終正寢就不遠了。它會被細胞里的其他分子機器拖到“垃圾站”，慢慢降解掉。細胞中這種蛋白的含量因此就減少了。

被UBE3A“加工”過的一個個泛素化蛋白，被研究者稱為UBE3A的底物。

UBE3A蛋白事實上是自閉癥研究領域的一個明星分子。它的基因位于人類第15號染色體的q11-q13位點上。

早在2001年，人們就發現，如果一個人體內的UBE3A基因發生“拷貝數增加”這一突變，那么，他可能會患自閉癥。這樣的病例占所有自閉癥患者病例數的1%-3%。

2011年，研究人員發現，如果小鼠大腦中的UBE3A蛋白過量表達，小鼠會出現自閉癥的特征行為。2015年，一篇發表在國際學術期刊《細胞》（Cell）的論文稱，UBE3A活性過高，會導致異常神經突觸的形成。

但為什么UBE3A蛋白過量了，會導致自閉癥，人們一直沒找到答案。人們曾找到UBE3A的很多底物蛋白，但在自閉癥干預、治療方面，它們沒能提供更有價值的提示。

胡榮貴帶領的研究團隊認為，UBE3A一定還有新的與自閉癥有關的底物蛋白。他們的研究工作開始于篩選UBE3A的底物蛋白。研究人員采用了酵母雙雜交（Y2H）的方法，從大量蛋白中鎖定了ALDH1A2蛋白。整個過程非常像是在釣魚。

小鼠實驗證實大腦維甲酸含量與自閉癥有關

而ALDH1A2蛋白是維生素A一步步轉化成維甲酸（視黃酸，RA）過程中最重要的酶之一。無論是UBE3A出了問題，還是ALDH1A2蛋白出了問題，最終影響的都可能是細胞中維甲酸的含量。在正常的細胞中，維甲酸的含量維持一種穩態。

研究人員從合作者中南大學夏昆、郭輝教授那里獲得了UBE3A基因突變自閉癥患者的外周血等臨床病理樣本和遺傳信息。檢測后，他們發現，這些患者細胞中的ALDH1A蛋白轉化維甲酸的活性的確比正常人更低。

研究人員使用小鼠進行的動物實驗證實，當用抑制劑雙硫侖或遺傳手段，來降低小鼠大腦前額葉區域神經元中維甲酸的含量時，小鼠會出現自閉癥的特征行為。當補償維甲酸時，小鼠的自閉癥癥狀獲得緩解。

可以通過提高維甲酸的辦法，來緩解人類自閉癥的癥狀嗎？那么，通過什么樣的辦法來補充，每次補充多少，才不會中毒，同時又有效？

胡榮貴告訴記者，他們已經申請了臨床試驗。但在實驗體系下完成的基礎研究成果，要用到人身上，用到臨床中，還需要嚴謹的試驗數據和慎重而充分的檢驗。

維甲酸是維生素A在人體內的代謝產物之一，也是維生素A在人體內發揮作用的主要形式。人體無法合成維生素A，所以只能從食物中獲取，比如動物肝臟或胡蘿卜素。胡蘿卜素在人體內首先轉化成維生素A，即視黃醇。視黃醇隨后轉化成視黃醛，它對光線很敏感，在人眼睛中負責感光——此前，人們在研究夜盲癥時發現了維生素A。隨后，視黃醛轉化成視黃酸，即維甲酸，在細胞中發揮重要作用。比如神經元的分化、大腦發育、神經突觸的可塑性等。

目前，維甲酸被廣泛應用在化妝品或皮炎等外用制劑上。在急性早幼粒白血病的治療中，砷化物（砒霜）與全反式維甲酸聯用。

胡榮貴表示，實際上，除了ALDH1A2蛋白，他們還篩選到了UBE3A的更多底物。這些底物與自閉癥或其他疾病有什么關聯，他們正在研究中。此外，除了維甲酸、ALDH1A2蛋白和UBE3A，還可能存在其他的潛在靶點可以用于治療自閉癥。

胡榮貴還提醒，從美國的發病率數據來看，自閉癥兒童的發病率正在急劇上升。2009年的數據是 1/150，2012年是1/ 68，2014年是1/58,預計2020年會達到1/30。這樣飆升的發病率不可能僅僅是是遺傳因素造成的。除了診斷技術提高外，還有哪些因素造成了自閉癥發病率上升，比如孕婦吃的食物、藥物等，他們正在尋找答案。

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