“人造生命體”合成酵母基因：加裝系統讓菌株快速進化

• 2018年5月23日 FanTianQing來源：新浪網 1271 83
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戴俊彪在接受媒體采訪時表示，“利用SCRaMbLE 系統，我們可以在短時間內快速地讓合成的酵母染色體發生重新排列，這在傳統基因組進化過程中是需要很多很多年的時間。”

“人造生命體”合成酵母基因有新進展。

由美國科學院院士Jef Boeke主導的國際科研項目——人工合成酵母基因Sc2.0，試圖從酵母開始揭開“人工再造生命體”的神秘面紗，從“上帝”手中爭奪“書寫生命”的特權。

2017年3月10日，國際頂級期刊《科學》（Science）在同一天發表了上述項目的國際研究團隊的7篇專刊論文。截至當時論文發表，16條酵母染色體合成了6條，其中彼時還是清華大學生命科學學院研究員的戴俊彪、天津大學化工學院教授元英進等率領的中國科研團隊完成了工作量的66.7%。

一年之后，這支國際團隊再次推出最新成果。北京時間5月23日凌晨，國際頂級期刊《自然》（Nature）子刊《自然?通訊》（Nature Communications）以專刊形式齊發7篇成果，中英美德四國科研團隊圍繞在人工合成酵母染色體上加裝的SCRaMbLE 系統（Synthetic Chromosome Recombination and Modification by LoxP-Mediated Evolution）及其應用展開了一系列研究。

戴俊彪在接受媒體采訪時表示，“利用SCRaMbLE 系統，我們可以在短時間內快速地讓合成的酵母染色體發生重新排列，這在傳統基因組進化過程中是需要很多很多年的時間。”

戴俊彪目前是中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所合成基因組學研究中心的領頭人，也是Sc2.0項目的主要負責人之一。他進一步解釋，“現在我們只是針對一條染色體，未來如果整個基因組可以發生類似的基因重組，那兩三天之內就可以發生翻天覆地的各種各樣的重排。”

最新的研究進展還著重驗證了SCRaMbLE 系統在工業應用菌株身上的潛力。實際上，對于工業上常用的酵母菌而言，SCRaMbLE 系統的“威力”在于可以迅速優化它們。或在短短幾天時間內，大量的遺傳變異體“池子”就可以被制造出來，研究人員可以按工業生產各取所需。

“加裝”SCRaMbLE 系統

酵母菌株迅速進化的“超能力” 來自于SCRaMbLE 系統，然而SCRaMbLE 系統卻不是天然存在的，是研究人員在人工合成酵母染色體時“加裝”進去的。

“實際上，在設計合成染色體的時候，我們在每一個非必需基因的后面都摻入了一個LoxPsym位點，LoxPsym位點能被Cre重組酶識別。LoxPsym位點就相當于是特殊的標簽，Cre重組酶進去之后抓出2個LoxPsym位點就能對對它們進行重組。“

回到Sc2.0項目，這一項目的目標是人工合成整個酵母的基因組。不過，Sc2.0項目目前仍保留了大量野生型基因組的DNA序列，同時只引入了少量新的改變。

其中一個改變就是特定重組位點的插入，即loxPsym位點，位于每個非必需基因終止密碼子下游3bp（堿基）的位置。類似來源于P1噬菌體的天然LoxP位點，loxPsym位點能通過Cre重組酶促進直接重組。研究證實，SCRaMbLE可以介導長達幾百Kb（千堿基對）范圍的基因組重排。

戴俊彪解釋，“合成酵母里面每條染色體上面可能都有幾百個LoxPsym位點，Cre重組酶可以在不同的菌株里面隨便抓2個進行重組，這就相當于整條染色體在大的菌株群體里面發生了各種不同的重排過程。”

毫無疑問，相比于傳統繁殖、誘變，甚至現有的遺傳工程等，SCRaMbLE系統下的這項新技可以在短時間內制造大量遺傳變異體的“池子”。

戴俊彪表示，“想要誘導SCRaMbLE，第一合成染色體上要有很多不同的LoxPsym位點分布在不同的位置，第二要誘導表達Cre重組酶。而染色體重排以后會對這條染色體上的基因表達造成一定的影響，所以可以通過這點優化底盤細胞，也就是讓細胞對某一種性狀更適應。”

值得一提的是，SCRaMbLE系統早在2011年就首次發表于《自然》，由Boeke率領的團隊完成研究。在當時的研究中，攜帶部分人工合成染色體（插入43個LoxPsym位點）的菌株在重組酶激活后最終產生了突變菌株，這些突變株在生長率方面表現出了很大的變化。同時還證明了重組僅僅發生在LoxPsym位點。

戴俊彪稱，研究人員將這一系統命名為SCRaMbLE系統，暗示著原基因組被徹底“打亂了”（scramble）。

戴俊彪和英國曼徹斯特大學蔡毅之的合作隊伍還為SCRaMbLE系統設計了一套篩選系統ReSCuES，這套系統被形象地稱為神奇的“進化加速器”。

在細胞內的野生型loxP位點和loxPsym位點具有嚴格的正交性，即不會發生交叉反應，但是都能夠被Cre重組酶識別并介導反應。利用這一特性，研究團隊構建了一個正交性的報告系統ReSCuES，可以從SCRaMbLE后的混亂群體中精確篩選出發生基因組重排的細胞。

此外，英國帝國理工學院Tom Ellis團隊還重點對攜帶了一條完全人工合成染色體（5號染色體）的酵母進行了應用研究。用SCRaMbLE系統改善藥物合成，并使菌株適應另一種替代糖原的代謝。

研究團隊將盤尼西林生物合成途徑放入到酵母中，通過SCRaMbLE系統對合成染色體進行基因重排，最終盤尼西林產量提高了2倍。他們還用SCRaMbLE系統來改進酵母菌株，提高酵母對替代糖原木糖的利用。

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