“基因魔剪”安全性再遇挫折 CRISPR編輯成功或增加患癌風險

• 2018年6月14日 FanTianQing來源：鳳凰資訊 991 62
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來自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫學研究院的兩個研究團隊分別將關注點投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風險。

CRISPR編輯成功或增加患癌風險，詳情如何？

6月11日，頂級學術期刊《自然》（Nature）子刊《自然-醫學》（Nature Medicine） 同時發表了兩篇新成果，給持續受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技術潑了冷水。來自瑞典卡洛林斯卡研究所和劍橋諾華生物醫學研究院的兩個研究團隊分別將關注點投到了一處：CRISPR編輯成功或增加患癌風險。

兩個團隊認為，CRISPR/Cas9基因編輯過程中造成的DNA雙鏈斷裂，會激活p53蛋白通路，引起人多能干細胞的凋亡。反過來也就是說，經基因編輯后還能存活下來的細胞，通常存在p53功能缺陷。

p53缺陷是至今已知的與癌癥相關的最普遍的基因突變。p53基因被稱為“抑癌基因”，其編碼的p53蛋白的重要作用之一是調控細胞分裂和增殖。正常情況下，一旦該基因察覺有嚴重DNA損傷或染色體結構變異的“壞”細胞，p53基因會抑制細胞的分裂，并引導細胞自殺，因此也被冠以“基因警察”稱號。

CRISPR技術的安全性再次受到質疑后，首當其沖的是幾家基因編輯領域內的公司。Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics這三家在紐約納斯達克上市的公司， 6月11日當天股票均大幅下挫，跌幅分別為7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日，僅Intellia Therapeutics一家收住跌勢翻紅，上漲1.55%。

增加患癌風險

此前的研究發現，CRISPR/Cas9技術運用到人多能干細胞（hPSC）時，效率通常低下，僅為其他細胞類型的1/5或1/10。然而，多能干細胞因其具有分化成多種成體細胞的潛能，在疾病治療時被寄予厚望。

劍橋諾華生物醫學研究院致力于解釋hPSC頑固對抗基因編輯的原因。

該團隊開發出一種干細胞系，細胞在特定條件下能表達Cas9蛋白，因而提高編輯效率，為超過80%的細胞轉入了目標序列。然而后續情況卻不樂觀，大部分細胞最終死亡，僅極少數hPSC存活下來。研究團隊還發現，僅單個位點的DNA雙鏈斷裂，就會將hPSC大概率“毒死”。

而CRISPR/Cas9系統工作過程中必不可少的一環是DNA雙鏈的打開。

研究人員在進行基因篩選后最終發現了p53的身影。隨后在細胞系中敲除p53基因，不出意外，p53的hPSC在基因編輯后生存率大大增加。在兩個不同的干細胞系中敲除p53后，基因編輯的效率分別增加了16倍、19倍。

類似的，卡洛林斯卡研究所的研究團隊在視網膜色素上皮（RPE）細胞中進行了相關研究。他們同樣發現，CRISPR/Cas9基因編輯導致的DNA雙鏈斷裂會激活p53-p21通路，誘導細胞自殺。研究人員還發現， “剪刀”Cas9蛋白在切斷DNA雙鏈后會在切斷位點“滯留”長達6個小時。這很可能意味著，正常的DNA損傷修復遲遲不能進行，從而加劇DNA雙鏈斷裂后的危險。

研究團隊認為，在基因編輯前后，確保p53功能正常至關重要。畢竟，如果編輯成功的前提是p53缺陷，運用到臨床治療的后果是增加患者的患癌幾率。

值得一提的是，劍橋諾華生物醫學研究院和卡洛林斯卡研究所的團隊早在2017年，已先后將論文發表在預印本雜志bioRxiv上，當時卻并沒有引發廣泛關注。

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